Conteúdo
- Introdução
- Objetivos do tratamento clínico
- Correção de distúrbios nutricionais e hidroeletrolíticos
- Principais medicamentos utilizados no tratamento das DII
- Indicação de gravidade e de progressão da doença
- Algoritmo para doença fistulizante perianal no nosso serviço
Introdução
Apresenta muitas dificuldades. Como a etiologia permanece desconhecida, o tratamento específico é inexistente. As DII evoluem por surtos espontâneos de exacerbação e remissão o que dificulta a avaliação dos medicamentos utilizados. Para completar, há multiplicidade de manifestações clínicas o que gera conflitos no tratamento. Assim, por exemplo, a osteoporose pode ter sua velocidade de instalação diminuída com a prescrição de cálcio, que por sua vez, pode favorecer o aparecimento de nefrolitiase nestes pacientes já propensos a esta complicação. Pacientes com dosagem baixa de vitamina D, não devem receber orientação para tomar sol, principalmente se estiverem usando azatioprina pelo risco de tumor de pele. Portanto, ao se prescrever qualquer medicação a estes pacientes, sempre devemos levar em consideração todas as possíveis comorbidades presentes, efeitos colaterais e interação medicamentosa.
Objetivos do tratamento clínico
- Redução rápida dos sintomas
- Promover cicatrização das lesões intestinais
- Evitar aparecimento de complicações
- Possibilitar retirada dos corticosteroides
- Melhorar a qualidade de vida
- Ausência de efeitos colaterais
- Administração fácil
- Custo razoável
- Sucesso a longo prazo
- Evitar recorrência pós tratamento cirúrgico
Tratamento da DII depende
- idade de inicio da doença
- extensão acometida
- gravidade
- resposta inicial ao tratamento
- resposta após tempo adequado para a medicação prescrita apresentar resultado (ausência de cicatrização da mucosa)
- efeitos colaterais dos medicamentos ou intolerância aos mesmos
- manifestações extra – intestinais
- situações especiais (gestação, amamentação)
- comorbidades
- adesão
A adesão é a parte mais difícil de ser obtida no tratamento. A quantidade de medicamentos que um paciente com doença moderada a grave necessita é grande. O efeito não é tão milagroso como o paciente desejaria. Estes fatores levam muitos pacientes a não aderir ao tratamento e a procurar alternativas nem sempre embasadas cientificamente.
Vejam aqui quantos comprimidos um paciente hipotético poderia ter que tomar para obter o controle sintomático de sua doença em um ano, excluindo-se os biológicos.
| Dia | Ano | |
| PROTETOR GÁSTRICO | 1 – 2 | 365 – 730 |
| 5-ASA | 8 | 2920 |
| ÁC. FÓLICO | 1 | 365 |
| COMPLEXO VITAMÍNICO | 1 | 365 |
| AZATIOPRINA | 2 – 4 | 730 – 1460 |
| CORTICOSTERÓIDE | 1 – 2 | 365 – 730 |
| VITAMINA D | 1 | 365 |
| CÁLCIO | 1 | 365 |
TOTAL / ANO: 6.935 – 8.395
SUPOSITÓRIOS: 1 ao dia; 365 / ano
Além de outros: analgésicos, antiespasmódicos, loperamida, colestiramina, antidepressivos, antibioticoterapia eventual e suplementos nutricionais
Correção de distúrbios nutricionais e hidroeletrolíticos
Sintomas como mal-estar e letargia podem estar relacionados a alterações hidroeletrolíticas que devem ser identificadas e corrigidas. Em doentes com dor abdominal é fundamental ter em mente que as manifestações extra intestinais (cólica biliar, calculo renal) podem causar sintomas e devem ser diferenciadas dos sintomas provocados pela doença intestinal. O paciente pode apresentar ainda consequências dos medicamentos prescritos: epigastralgia, úlcera duodenal, etc
A diarreia de pequena intensidade pode ser tratada com fosfato de codeína ou loperamida.
A absorção dos sais biliares está alterada nos doentes com envolvimento macroscópico do íleo distal ou após ressecção extensa do íleo. Sais biliares não absorvidos se acumulam no cólon onde atuam como catárticos por indução da secreção do sódio e água, que leva à diarreia aquosa acompanhada de urgência. A colestiramina na dose de quatro gramas, ingerida como dose única ou dividida em duas, quela os sais biliares e reduz a diarreia aquosa. Este tratamento pode induzir a esteatorreia secundária, que é pouco sintomática.
Dieta
A alimentação pode auxiliar no controle dos sintomas como diarreia, dor abdominal, distensão, assim como deve prevenir ou reverter a perda de peso, podendo ser utilizados suplementos nutricionais adequados. A dieta deve ser hipercalórica, pelo aumento das necessidades energéticas em decorrência da inflamação (30 a 35 kcal/kg/dia), hiperproteica (1,5 a 2,0g/kg/dia), hipolipídica (menos de 20% das calorias totais) e normoglicídica com restrição de carboidratos simples e alimentos que causam flatulência.
Nos casos em que a dieta oral não é opção, podemos usar mão de outros meios.
Dieta enteral.
Está indicada na impossibilidade do paciente receber nutrientes por via oral (ex: DC esofágica, lesões orais extensas)
É mais fisiológica, podendo ser um auxilio na recuperação destes doentes, por ter aportes adequados de nutrientes e calorias. O estudo comparativo entre as dietas elementares e o uso da prednisolona demonstrou resultados similares a curto prazo. No entanto, é necessário considerar a baixa aderência ao tratamento nutricional a longo prazo.
Dieta parenteral:
Indicação: doentes graves, desnutridos, que precisam ser rapidamente preparados para cirurgia, presença de múltiplas fistulas entero cutâneas.
Sugestões de leitura:
- Jensen GL et al. GLIM Criteria for the Diagnosis of Malnutrition: A Consensus Report From the Global Clinical Nutrition Community. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2019;43:32-40.
- Shiroma GM et al. Nutrition quality control in the prescription and administration of parenteral nutrition therapy for hospitalized patients. Nutr Clin Pract. 2015;30:406-413.
Principais medicamentos utilizados no tratamento das DII
Sulfasalazina
A sulfasalazina é formada pela associação do ácido 5-amino salicílico (5-ASA) com a sulfapiridina. Setenta por cento da sulfassalazina chega ao cólon, onde ocorre a rutura da ligação azo que une as duas moléculas. Para que ocorra esta rutura é indispensável a presença das bactérias colônicas.
A sulfapiridina seria a responsável pelos efeitos colaterais do medicamento que impedem seu uso em 16% dos pacientes. Os efeitos tóxicos podem estar relacionados à dose, tais como, náusea, vômitos, dor de cabeça, mal estar e hemólise, ou serem idiossincrásicos, tais como, febre, reação cutânea, linfadenopatia, agrunolocitose, pneumonite, hepatite e infertilidade masculina por oligospermia. A queda na contagem de glóbulos brancos é súbita com recuperação em uma a três semanas após suspensão do medicamento. Pode ocorrer hipoplasia ou aplasia da medula óssea na série mielóide.
Como seu efeito depende da presença do cólon, não faz sentido prescrever este medicamento para pacientes que tenham ileostomia ou que tenham sido submetidos a colectomia total
Comprimidos de 500mg de 2 a 4g por dia.
Mesalazina
O 5-ASA (mesalamina) pode ser administrado por via oral, desde que protegido
por resina acrílica ou em microesferas que se dissolvem em pH adequado. Se administrado sem proteção seria absorvido pelo estomago e não teria efeito. A resina acrílica dissolve-se em pH>6, liberando o 5-ASA no íleo distal e no cólon. Este tipo de formulação tem distribuição mais restrita e, eventualmente se o pH estiver mais baixo do que no intestino normal, o que pode ocorrer na doença inflamatória intestinal, o medicamento poderá não se dissolver. Se o paciente estiver com diarreia intensa, o comprimido poderá ser eliminado inteiro.
Deve-se tomar cuidado ao prescrever este medicamento em casos de doença de Crohn acometendo também o intestino delgado com áreas de estenose. O medicamento poderá ficar retido e o paciente apresentará quadro de obstrução intestinal.
Figura 57. Quadro de suboclusão por retenção de comprimidos de mesalazina.
Figura 58. Obstrução intestinal por comprimidos de mesalazina
Esta forma de medicamento pode ser administrada por via oral em comprimidos de 400, 800 e 1200 mg, sob forma retal de 500 mg
Mesalazina MMX- tecnologia que permite a distribuição da substancia ativa ao longo do cólon. A administração pode ser feita 1x /dia . Comprimidos de 1200 mg. O inicio dos sintomas é observado a partir do 14 º dia de tratamento.
Outra forma de liberação lenta em microesferas libera o 5-asa do duodeno ao reto de forma contínua , sem picos de concentração, evitando risco de obstrução em casos de estenose .
Esta formulação de 5-ASA pode ser administrada por via retal, sob a forma de supositórios, de 1 g, nos casos de proctite, ou enema quando o acometimento for mais extenso. Pode ser administrado por via oral na forma de sache de 1 ou 2 g ou comprimidos de 500 mg.
Corticosteróides
Estão indicados na fase aguda da doença, devendo ser retirados tão logo haja melhora do quadro clínico, devido a seus efeitos colaterais. Os mais importantes incluem aparência cushingóide, alterações hidro-eletrolíticas, hipertensão arterial, susceptibilidade maior às infecções, catarata, osteoporose, osteonecrose e miopatia.
Figura 59. Aspecto cushingóide
A dose é variável de acordo com o peso do paciente e condições clinicas. São administrados por via oral e, quando o paciente está internado, por via venosa.
O tratamento a longo prazo associa-se a maior necessidade de tratamento cirúrgico, alta incidência de complicações graves e mortalidade aumentada. Corticosteroides tópicos são amplamente utilizados e considerados efetivos no tratamento de doentes com colite distal.
Várias formulações de corticosteroides têm sido desenvolvidas com o objetivo de diminuir os efeitos colaterais. Dentre elas, a que permaneceu em uso clinico foi a budesonida (entocort@). Pós administração oral é liberada a partir do jejuno proximal sendo rapidamente metabolisada no fígado e células epiteliais intestinais.
90 % da budesonida V.O. resulta em 10% – 15% de biodisponibilidade
88 % da budesonida sistemica disponível liga – se a proteínas plasmáticas.
Comprimidos de 3 mg. Dose inicial 3cp/dia
Também em forma de enema, não disponível em nosso meio.
Azatioprina e 6-MP
A azatioprina é uma prodroga, sendo convertida a 6-mecaptopurina, a qual é ativada após vários passos, em metabólitos ativos, 6 tioguaninas nucleotídeos. Os efeitos destes medicamentos dependem do genótipo da TPMT (tiopurina metil transferase) que atua no metabolismo das mesmas.
Estudos não controlados demonstraram o fechamento das fístulas e a menor necessidade dos corticosteroides, no tratamento na doença de Crohn.
O início de sua ação demora de três a seis meses, com grande possibilidade de recidiva dos sintomas com a parada da administração.
Os efeitos colaterais incluem, depressão de medula óssea, pancreatite, reações alérgicas e neoplasias.
A dose preconizada de azatioprina é de 2,0 a 2,5 mg por quilograma de peso por dia e de mercaptopurina de 1,0 a 1,5 mg/kg/dia.
Metotrexate
O metotrexato começa a fazer efeito em torno de seis semanas. A dosagem preconizada é de 15 – 25 mg administrados por via intra-muscular uma vez por semana, durante 12 semanas. Também pode ser administrada na dose de 12 mg/semana por via oral.
Os efeitos colaterais observados incluem náusea, diarreia, alteração dos testes de função hepática e leucopenia. O medicamento é teratogênico e deve ser administrada juntamente com medidas anticoncepcionais em pacientes em fase de reprodução.
Ciclosporina
A ciclosporina é imunossupressor específico do linfócito “T”, usado no tratamento dos doentes transplantados.
Os resultados preliminares com o uso da ciclosporina sugeriam resposta rápida uma a três semanas após o início do tratamento. Na doença de Crohn tem absorção irregular. Quando se passa da terapia endovenosa para a oral, as recidivas são frequentes. Outras desvantagens são o alto custo, absorção irregular, toxicidade e, acima de tudo, o fato de ocorrer recidiva imediata com a suspensão da medicação. Pode ser útil no tratamento do megacólon tóxico.
Tacrolimo
Além de bom imunossupressor, sua absorção por via oral é boa mesmo na presença de acometimento intestinal proximal. Está indicado quando outros medicamentos não surtiram efeito, em pacientes com doença resistente aos corticosteroides e na doença perianal.
Antibióticos
Os trabalhos com antibióticos são poucos, em geral com pequeno número de pacientes e nem sempre incluindo um grupo placebo. No entanto, parece haver consenso de que realmente podem ser úteis no tratamento.
Ciprofloxacino
É um derivado quinolônico, bactericida com efeito mínimo sobre a flora anaeróbica intestinal com pouca emergência de resistência. Resultados favoráveis com o emprego de ciprofloxacino têm sido descritos na literatura, associados ou não a metronidazol . Em nossa experiência, é particularmente útil na doença perianal, e nos casos que não respondem a outros medicamentos. Deve ser utilizado por período mínimo de três meses. Na recidiva dos sintomas, pode ser reutilizado. .
Metronidazol
O metronidazol é anaerobicida e apresenta atividade imunossupressora. Pode exercer sua ação pelo efeito antimicrobiano na flora intestinal e como antibiótico sistêmico.
Seus efeitos terapêuticos podem ser avaliados pela cicatrização da doença perianal e diminuição da sintomatologia. Os efeitos colaterais não são importantes, exceto se aparecerem sinais de neuropatia periférica que obrigam a sua suspensão.
Quando a resposta à sulfassalazina não é adequada, pode-se fazer a substituição por metronidazol, mas não vice-versa. É particularmente indicado no tratamento da infecção secundária na doença de Crohn perianal.
Probióticos
Probióticos são definidos como organismos vivos de origem humana, que quando ingeridos alteram a flora entérica, resultando em benefício à saúde por melhorar ou prevenir doenças. Seu uso é controverso. Embora se acredite que possam desempenhar algum papel no tratamento da DII, nenhum resultado foi ainda claramente demonstrado.
Biológicos
Uma grande proporção de pacientes requer uma terapia mais efetiva tanto para os episódios agudos com para evitar as recidivas. O recente conhecimento de biologia celular e molecular permitiu o desenvolvimento de compostos biológicos que são usados para atingir seletivamente um alvo específico. Os biológicos a disposição do mercado brasileiro são os seguintes:
Infliximabe- Remicade Biosimilar Remsima
As principais indicações são presença de doença perianal, falta de resposta a outros medicamentos, dependência de corticosteróides, pioderma gangrenoso, manifestação articular. Devido à rápida cicatrização que promove contraindicamos em doentes com estenose grave e dilatação a montante pelo risco de obstrução aguda, obrigando a intervenção cirúrgica de urgência. Outras contraindicações, são sepse e tuberculose. Em nossa experiência, o infliximabe associou-se a baixo índice de efeitos colaterais.
É importante avaliar os pacientes quanto a falta de resposta ao tratamento convencional e a probabilidade de evoluírem mal, quando este medicamento poderia ser utilizado como primeira opção.
Anti-TnF ampola de 100 mg
Indicação: DC e RCU
Indução- 5 mg/Kg EV nas semanas 0, 2 e 6.
Manutenção: 2/2 meses
Na perda de resposta, é possível reduzir o intervalo de aplicação para 1 mês ou aumentar a dose para 10 mg/kg de peso
Adalimumabe- Humira Abbvie
As indicações e a resposta clinica são similares às do infliximabe
Anti-TnF seringa de 40 mg e 80 mg
Indicação: DC e RCU
Indução- 160 mg na semana 0, 80 mg na semana 2 e a seguir
Manutenção 1 seringa 40 mg 2/2 semanas
Na perda de resposta, é possível reduzir o intervalo de aplicação para 1 semana
Certolizumabe – Cimzia – UCB
Anti-TnF
Indicação: DC e RCU
Indução- 2 injeções de 200 mg , semana 0, 2 e 6 SC.
Manutenção; 400 mg 4/4 semanas
Vedolizumabe – Entyvio anti-integrina
Anticorpo monoclonal anti integrina α4β7, foi aprovado para RCU e DC moderada a grave com resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância ao tratamento convencional
Age especificamente na mucosa intestinal
Segura para usar por longos períodos e induz um longo período de remissão (12-16 sem)
Não é recomendado para induzir uma resposta rápida, pois o melhor efeito é tardio
ECCO -> recomenda para resposta inadequada a imunossupressores.
Pode ser considerado em pacientes com comorbidades e alto risco de infecção ou com histórico para malignidade.
Indicação:DC e RCU
Indução- 300 mg ev ( 30 minutos) em 0, 2 e 6 semanas
Manutenção 300 mg ev 8/8 semanas
Ustekinumabe – Stelara inibidor da IL12/23
Anticorpo monoclonal IgG1 age no p40 nas IL-12 e IL-23 nas células T-helper, sendo especifico para células intestinais. Aprovado para o tratamento de paciente com DC moderada a grave e falência ou intolerância ao tratamento convencional
Melhor resposta com paciente TNF NAIVE (54-58% – 34%)
ECCO e AGA aprovaram o tratamento com Ustekinumabe para pacientes NAIVE
Indicação:DC e RCU
Indução: até 55 kg 2 frascos 130 mg/26 ml concentração 5 mg/ml EV
De 55 a 85 kg 3 frascos
Mais de 85 kg 4 frascos
Adicionar o conteúdo dos frascos a 250 ml SF 0,9% em 1 hora descontando o volume do Stelara
Manutenção: na semana 8 iniciar com 1 seringa preenchida com 90 mg/em 1 ml SC Repetir 8/8semanas SC.
XELJANZ-tofacitinibe –Pfizer
Indicação: RCU moderada a grave
anti JAK/STAT – VO- cp=5 mg
Indução:10 mg VO 2x/dia por 8 semanas
Manutenção: 5 mg VO 2X/DIA
Indicação de gravidade e de progressão da doença
Diagnóstico em jovens; necessidade de corticosteroides no inicio do tratamento, doença que se apresenta como fistulisante ou estenosante por ocasião do diagnóstico, doença gastrointestinal grave, doença perianal, lesões endoscópicas importantes. Na doença de Crohn o tabagismo é fator de agravamento da doença, ao contrário da retocolite ulcerativa.
Algoritmo para doença endoluminal
Condutas de outros serviços:
ECCO – Budesonida (9mg) é o melhor tratamento para induzir remissão em doença ileocecal leve ativa. (>60% em 8 semanas).
ECCO -Para tratar doença moderada ileocecal – Budesonida ou corticoides sistêmicos
Mesalazina foi usada para induzir remissão por décadas em DC
ECCO – Sugere não usar a mesalazina ou sulfasalazina para tratar DC por falta de dados (5 estudos). No entanto, meta analise publicada no Cochrane demostra significantes benefícios para altas doses (>2.4g) comparado com o placebo.
Mesalazina deve continuar a ser ofertado como opção de tratamento e ofertado em pacientes que se recusam a usar repetidamente doses de corticosteroides e não quer escalonar para terapia com imunossupressores e imunobiológicos.
Algoritmo para doença fistulizante perianal no nosso serviço
Conhecer a anatomia da fistula é fundamental (RM, USG e exame sob anestesia)
Fistulas complexas: Alta (>2/3esfíncter externo) inter esfinctérica, alta transesfincterica, supra esfinctérica e extra esfinterica.
Toda fistula anterior na mulher é considerada complexa
ECCO: ATB não são monoterapia / recomenda o Infliximabe como primeira escolha / adalinumabe 40%
Ustekinumabe não demonstrou beneficio, quando comparado com o placebo
Tratamento com células tronco pode ser uma opção (80 – 64%)
Sugestões de leitura:
- Abdalla a, Herfarth h.Bbudesonide for the treatment of ulcerative colitis, Expert Opin Pharmacother 2016, 17:1549-1559.
- Adamina M, et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Crohn’s Disease: surgical Treatment. J Crohn’s Colitis. 2020;14:155–68.
- Aguilera-Castro L, et al. Management of com- plex perianal Crohn’s disease. Ann Gastroenterol. 2017;30:33–44.
- Biron C, et al. Efficacy of ustekinumab in perianal Crohn’s disease: the BioLAP multi-centre observational study. Journal of Crohn’s and Colitis, 2019. ECCO oral presentation DOP74.
- Coward S, et al. Comparative Effectiveness of Mesalamine, Sulfasalazine, Corticosteroids, and Budesonide for the Induction of Remission in Crohn’s Disease: A Bayesian Network Meta-analysis. Inflamm Bowel Dis. 2017: 461–72. 43
- Gecse KB, et al.; World Gastroenterology Organization, International Organisation for Inflammatory Bowel Diseases IOIBD, European Society of Coloproctology and Robarts Clinical Trials. A global consensus on the classification, diagnosis and multidisciplinary treatment of perianal fistulising Crohn’s disease. Gut. 2014;63:1381– 92.
- Jones JL, et al. Effects of concomitant immunomodulator therapy on efficacy and safety of anti-tumor necrosis factor therapy for Crohn’s disease: a meta-analysis of placebo-controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13:2233-40. e1-2.
- Lamb CA, et al.; IBD guidelines eDelphi consensus group. British Society of Gastroenterology consensus guidelines on the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut. 2019;68 Suppl 3:s1–106.
- Lee MJ, et al. Efficacy of Medical Therapies for Fistulizing Crohn’s Disease: Systematic Review and Metanalysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018;16: 1879–92.
- Lichtiger S, et al. The CHOICE trial: adalimumab demonstrates safety, fistula healing, improved quality of life and increased work productivity in patients with Crohn’s disease who failed prior infliximab therapy. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 32:1228–39.
- Torres J, et al. ECCO Guidelines on Therapeutics in Crohn’s Disease: medical Treatment. J Crohn’s Colitis. 2020;14:4–22.
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